The mechanisms of activation of the single chain cytokine receptors: preformed and ligand-induced dimerization

Abstract

Despite intensive studies, the mechanisms of cytokine receptor activation are still not completely understood. Historically two models have been proposed: early studies suggested a mechanism involving ligand-induced di- merization of the receptors which results in the activation of downstream signaling pathways, whereas, in the absence of ligands, the receptors are thought to be in a monomeric inactive state; later studies uncovered evidence for the existence of many receptors as inactive preformed dimers, which upon ligand binding undergo conformational changes and/or relative rotation of the receptor molecules. Here we focus on the dimerization status of the single chain cytokine receptors, which are involved in the regulation of hematopoiesis.

Незважаючи на інтенсивні дослідження, механізми активації цитокінових рецепторів наразі є не зовсім зрозумілими. Історично було запропоновано дві моделі: у ранніх роботах припускали механізм ліганд-індукованої димеризації рецепторів, що призводить до активації більш пізніх сигнальних шляхів, у той час як за відсутності лігандів рецептори перебувають у мономерому неактивованому стані; подальшими дослідженнями виявлено докази існування багатьох рецепторів у формі неактивованих сформованих димерів, які при зв’язуванні ліганда зазнають конформаційних змін та/або мономери яких починають ротаційно переміщуватися відносно один одного. Даний огляд сфокусовано на проблемі димеризації окремих гомодимерних рецепторів цитокінів, які причетні до регуляції кровотворення.

Несмотря на интенсивные исследования, механизмы активации цитокиновых рецепторов до сих пор не полностью изучены. Исторически было предложено две модели: ранние работы предполагали механизм лиганд-индуцированной димеризации рецепторов, что приводит к активации более поздних сигнальных путей, в то время как при отсутствии лигандов рецепторы находятся в мономерном неактивном состоянии; последующие исследования выявили доказательства существования многих рецепторов в форме неактивированных сформированных димеров, которые при связывании лиганда претерпевают конформационные изменения и/или мономеры которых начинают ротационно перемещаться относительно друг друга. Данный обзор сфокусирован на проблеме димеризации отдельных гомодимерних рецепторов цитокинов, вовлеченнх в регуляцию кроветворения.