Aerobic cellular respiration generates reactive oxygen species (ROS), which can damage macro-molecules including lipids, proteins and DNA. It was proposed that aging is a consequence of accumulation of naturally occurring unrepaired oxidative DNA damage. In human cells, approximately 2000 to 8000 DNA lesions occur per hour in each cell, i.e. 40000 to 200000 per cell per day. DNA repair systems are able to discriminate between regular and modified bases. For example, DNA glycosylases specifically recognize and excise damaged bases among vast majority of regular bases in the base excision repair (BER) pathway. However, mismatched pairs between two regular bases occur due to spontaneous conversion of 5-methylcytosine to thymine and DNA polymerase errors during replication. To counteract these mutagenic threats to genome stability, cells evolved special DNA repair systems that target the non-damaged DNA strand in a duplex to remove mismatched regular DNA bases. Base excision repair (BER) and mismatch repair (MMR) pathways initiated by mismatch-specific adenine- and thymine-DNA glycosylases (MutY/MUTYH and TDG/MBD4, respectively) can recognize and remove normal DNA bases in mismatched DNA duplexes. Under certain circumstances in DNA repair deficient cells bacterial MutY and human TDG can act in an aberrant manner: MutY and TDG remove Adenine and Thymine opposite to misincorporated 8-oxoguanine and damaged Adenine, respectively. These unusual activities lead either to mutations or futile DNA repair, thus indicating that the DNA repair pathways which target non-damaged DNA strand can act in an aberrant manner and introduce genome instability in the presence of unrepaired DNA lesions. Both accumulation of oxidative DNA damage in cells and the aberrant DNA repair can contribute to cancer, brain disorders and premature senescence.
Аеробне клітинне дихання генерує активні форми кисню (ROS), які можуть пошкоджувати макромолекули, включаючи ліпіди, білки і ДНК. В даний час вважається, що старіння є наслідком природного і незворотного накопичення окисних ушкоджень в клітинній ДНК. В середньому приблизно в кожній клітині людини відбувається від 2000 до 8000 пошкоджень ДНК за годину або приблизно від 40000 до 200000 пошкоджень на клітку на день. Системи репарації ДНК здатні розрізняти нормальні неушкоджені і модифіковані основи ДНК. Наприклад, ДНК глікозілази специфічно розпізнають і видаляють пошкоджені основи серед безлічі нормальних непошкоджених основ при ексцизійній репарації основ (base excision repair, BER). Проте через спонтанні конверсії 5-метілцітозіна у тимін, а також помилки ДНК-полімерази під час реплікації можуть виникати помилково спарені неушкоджені основи ДНК. Щоб протидіяти мутаціям що виникають через помилкове спарювання основ і становлять загрозу стабільності геному, клітини в процесі еволюції розвинули спеціальні системи репарації ДНК, які можуть видаляти помилково вбудовані або неспарені нормальні основи у непошкодженому ланцюга ДНК в дуплексі. Шлях репарації BER за участю Аденін- і Тимин-ДНК-глікозілаз (MutY / MUTYH і TDG / MBD4, відповідно) специфічних до неспареним підставах в дуплексі ДНК, а також шлях репарації помилково спарених некомплементарни пар основ (mismatch repair, MMR) можуть розпізнавати і видаляти нормальні неушкоджені основи в помилково спарених парах основ в дуплексах ДНК. Парадоксально, але при певних обставинах в клітинах дефіцитних по репарації ДНК, бактеріальна ДНК глікозілаза MutY і людська ДНК глікозілаза TDG можуть діяти аберрантним шляхом: MutY і TDG видаляють помилково спарені аденін і тимін які знаходяться навпроти 8-оксогуаніна і пошкодженого аденіну, відповідно. Ці аберрантние ферментні реакції призводять або до мутацій, або до марної циклічної репарації ДНК, що вказує на те, що шляхи репарації ДНК, які спрямовані на неушкоджену ланцюг ДНК в дуплексі, можуть діяти аномально і приводити до нестабільності генома в присутності нерепарованних пошкоджень ДНК. Описано факти, які свідчать що крім накопичення окисного пошкодження ДНК в клітинах, аберрантна репарація ДНК може також сприяти таким захворюванням як рак, дегенеративні зміни в головному мозку і передчасне старіння. У цьому огляді підсумовані наявні знання про аберрантні шляхи репарації ДНК окисних пошкоджень ДНК і їхня можлива роль у старінні.
Аэробное клеточное дыхание генерирует активные формы кислорода (ROS), которые могут повреждать макромолекулы, включая липиды, белки и ДНК. В настоящее время предполагается, что старение является следствием естественного и необратимого накопления окислительных повреждений в клеточной ДНК. В среднем приблизительно в каждой клетке человека происходит от 2000 до 8000 повреждений ДНК в час или приблизительно от 40000 до 200000 повреждений на клетку в день. Системы репарации ДНК способны различать между нормальны-ми неповрежденными и модифицированными основаниями ДНК. Например, ДНК гликозилазы специфически распознают и удаляют поврежденные основания среди множества нормальных неповрежденных оснований в пути называемой эксцизионной репарацией оснований (base excision repair, BER). Однако из-за спонтанной конверсии 5-метилцитозина в тимин, а также ошибок ДНК-полимеразы во время репликации в природе могут возникать ошибочно спаренные неповрежденные основания ДНК. Чтобы противодействовать мутациям возникающим из-за ошибочного спаривания оснований и представляющих угрозу стабильности генома, клетки в процессе эволюции развили специальные системы репарации ДНК, которые могут удалять ошибочно встроенные или неспаренные нормальные основания в неповрежденной цепи ДНК в дуплексе. Путь репарации BER с участием Аденин- и Ти-мин-ДНК-гликозилаз (MutY/MUTYH и TDG/MBD4, соответственно) специфичных к неспаренным основаниям в дуплексе ДНК, а также путь репарации ошибочно спаренных некомплементарных пар оснований (mismatch repair, MMR) могут распознавать и удалять нормальные неповрежденные основания в ошибочно спаренных парах оснований в дуплексах ДНК. Парадоксально, но при определенных обстоятельствах в клетках дефицитных по репарации ДНК, бактериальная ДНК гликозилаза MutY и человеческая ДНК гликозилаза TDG могут действовать аберрантным путем: MutY и TDG удаляют ошибочно спаренные аденин и тимин которые находятся напротив 8-оксогуанина и поврежденного аденина, соответственно. Эти аберрантные энзиматические реакции приводят либо к мутациям, либо к бесполезной циклической репарации ДНК, что указывает на то, что пути репарации ДНК, которые направлены на неповрежденную цепь ДНК в дуплексе, могут действовать аномально и приводить к нестабильности генома в присутствии нерепарированных повреждений ДНК. Описаны факты, свидетельствующие о том, что помимо накопления окислительного повреждения ДНК в клетках, аберрантная репарация ДНК может также способствовать таким заболеваниям как рак, дегенеративные изменения в головном мозге и преждевременное старение. В этом обзоре суммированы имеющиеся знания об аберрантных путях репарации ДНК для окислительных повреждений ДНК и их возможная роль в старении.
