В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, следствием
которых является конститутивная активация серинтреониновой
киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK.
Представлены результаты международных рандомизированных исследований
I, II, III фазы, в которых оценивали эффективность и токсичность ингибитора
RAF-киназной активности вемурафениба (PLX4032, Зелбораф) у больных
метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. В исследовании
III фазы BRIM3 сравнивали режимы монотерапии вемурафенибом (960 мг перорально
2 раза в сутки — 337 пациентов и дакарбазином (1000 мг/м2
внутривенно
каждые 3 нед — 338 пациентов). Первичными точками исследования были
общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, вторичными —
частота объективного ответа, его длительность, время до развития ответа.
Анализ данных после 6 мес наблюдения показал, что применение вемурафениба
приводило к относительному снижению риска смерти на 63% и риска прогрессирования
заболевания на 74% по сравнению с дакарбазином (р < 0,001 для обоих
показателей). Объективный ответ зафиксирован в 48% случаев в группе вемурафениба
и в 5% случаев — дакарбазина. Наиболее частыми токсическими
эффектами вемурафениба были артралгии, сыпь, общая слабость, алопеция,
плоскоклеточная карцинома кожи и кератоакантома, фотосенсибилизация,
тошнота, диарея; сокращение дозы, связанное с токсичностью, потребовалось
у 38% пациентов. По результатам исследования сделан вывод об эффективности
вемурафениба у нелеченных ранее больных метастатической меланомой
кожи с мутацией BRAF V600E.
40 to 60% of cutaneous melanomas carry
mutations in BRAF that lead to constitutive activation
of BRAF serine/threonine kinase and downstream
signaling through the MAPK/ERK pathway. Phase I
and II clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib
(PLX4032, Zelboraf) have shown response
rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma
with the BRAF V600E mutation. In a phase III
randomized clinical trial (BRIM-3) comparing vemurafenib
with dacarbazine in 675 patients with previously
untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E
mutation. Patients were randomly assigned to receive either
vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine
(1000 mg per square meter of body-surface area
intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were
rates of overall and progression-free survival. Secondary
end points included the response rate, response duration,
and safety. At 6 months, vemurafenib was associated
with a relative reduction of 63% in the risk of death
and of 74% in the risk of either death or disease progression,
as compared with dacarbazine (p < 0,001 for both
comparisons). Response rates were 48% for vemurafenib
and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated
with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue,
alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma,
photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of
patients required dose modification because of toxic effects.
Vemurafenib produced improved rates of overall
and progression-free survival in patients with previously
untreated melanoma with the BRAF V600E mutation.
