Дизайн інгібіторів активного центру тирозил-тРНК синтетази Mycobacterium tuberculosis на основі інгібітора SB-219383

Abstract

Тирозил-тРНК синтетаза Mycobacterium tuberculosis (MtTyrRS) є одним з ключових ферментiв синтезу бiлка на дорибосомному етапi, тому його iнгiбування повинно iстотно стримувати рiст патогенних бактерiй в органiзмi хазяїна. MtTyrRS та TyrRS людини не здатнi до перехресного розпiзнавання та амiноацилування вiдповiдних тРНК^Tyr, тому специфiчнi iнгiбiтори MtTyrRS повиннi бути не токсичними для людини. Взаємодiя iнгiбiтора з каталiтичною KMSKS-подiбною петлею MtTyrRS повинна значно пiдвищити його афiннiсть до ферменту. З урахуванням цього проведено дизайн нових iнгiбiторiв MtTyrRS на основi структури вiдомого iнгiбiтора SB-219383. Модифiкацiя здiйснювалася таким чином, щоб забезпечити взаємодiю iнгiбiторiв iз каталiтичною петлею ферменту. Показано, що змодельованi нами iнгiбiтори взаємодiють з каталiтичною петлею протягом усього часу динамiки MtTyrRS (100 нс).

Тирозил-тРНК синтетаза Mycobacterium tuberculosis (MtTyrRS) является одним из ключевых ферментов синтеза белка на дорибосомном этапе, поэтому его ингибирование должно существенно сдерживать рост патогенных бактерий в организме хозяина. MtTyrRS и TyrRS человека не способны к перекрестному распознаванию и аминоацилированию соответствующих тРНК^Tyr, поэтому специфические ингибиторы MtTyrRS должны быть не токсичными для человека. Взаимодействие ингибитора с каталитической KMSKS-подобной петлей MtTyrRS должно существенно повысить его аффинность к ферменту. С учетом этого проведен дизайн новых ингибиторов MtTyrRS на основе структуры известного ингибитора SB-219383. Модификация осуществлялась таким образом, чтобы обеспечить взаимодействие ингибиторов с каталитической петлей фермента. Показано, что смоделированные нами ингибиторы взаимодействуют с каталитической петлей на протяжении всего времени динамики MtTyrRS (100 нс).

Mycobacterium tuberculosis tyrosyl-tRNA synthetase (MtTyrRS) is one of the key enzymes at the pre-ribosomal protein synthesis step and its inhibition should significantly suppress the growth of pathogenic bacteria in the host body. MtTyrRS and human TyrRS are not able to cross-recognition and aminoacylation of cognate tRNA^Tyr, therefore the specific inhibitors of MtTyrRS should not be toxic to human body. Interactions between the inhibitor and the KMSKS-like catalytic loop of MtTyrRS should significantly increase its affinity to the enzyme. We have performed the design of new inhibitors of MtTyrRS based on the structure of the known SB-219383 inhibitor. We modified the inhibitor in order to allow its interactions with the catalytic loop of MtTyrRS. The 100-ns dynamics of MtTyrRS reveals that the proposed inhibitors interact with the catalytic loop during the simulation.