Три источника немишенных мутаций замены оснований, образующихся после облучения молекулы ДНК ультрафиолетовым светом

Abstract

В рамках полимеразной модели мутагенеза немишенные мутации замены оснований образуются на неповрежденных участках ДНК, а единственной причиной их формирования являются спорадические ошибки ДНК-полимераз. Разработана полимеразно-таутомерная модель УФ-мутагенеза. Показано, что причиной образования немишенных мутаций замены оснований являются основания ДНК, находящиеся в определенных редких таутомерных формах. Во-первых, к немишенным мутациям может приводить пара оснований гуанин–цитозин, изменивших свое таутомерное состояние путем одновременного перехода протонов, участвующих в образовании первой и второй водородных связей. Такие редкие таутомерные состояния являются стабильными. Если участок ДНК, содержащий основания в таких редких таутомерных формах, будет синтезироваться с помощью модифицированных или специализированных ДНК-полимераз, то могут сформироваться транзиции G−C → A−T или гомологичные трансверсии G−C → C−G. Во-вторых, немишенные мутации замены оснований могут образовываться, когда в обеих нитях ДНК находятся близко расположенные мутагенные цис-син циклобутановые пиримидиновые димеры. В этом случае к немишенным мутациям замены оснований будут приводить молекулы аденина и гуанина в редких таутомерных формах, находящиеся напротив мутагенных димеров. Они могут давать все виды транзиций и трансверсий. И, в-третьих, к различным немишенным мутациям замены оснований могут приводить основания ДНК в редких таутомерных формах, расположенных в небольшой окрестности от любых, в том числе канонических, циклобутановых пиримидиновых димеров.

В рамках полiмеразної моделi мутагенезу передбачається, що немiшеннi мутацiї змiни основ формуються на непошкоджених дiлянках ДНК, а єдиною причиною їх формування є спорадичнi помилки ДНК-полiмераз. Розроблено полiмеразно-таутомерну модель УФ-мутагенезу. Показано, що причиною формування немiшенних мутацiй змiни баз є основи ДНК, що знаходяться у певних рiдких таутомерних формах. По-перше, до немiшенних мутацiй може привести пара основ гуанiн–цитозин, що змiнила свiй таутомерний стан за допомогою одночасного переходу протонiв, якi беруть участь у формуваннi першого i другого водневого зв’язка. Такi рiдкi таутомернi стани є стабiльними. Якщо дiлянка ДНК, що має основи у таких рiдких таутомерних станах, буде синтезована за допомогою модифiкованих або спецiалiзованих ДНК-полiмераз, то можуть сформуватися транзицiї G−C → A−T або гомологiчнi трансверсiї G−C → C−G. По-друге, немiшенннi мутацiї можуть виникати, коли в обох нитках ДНК знаходяться близько розташованi мутагеннi цис-син циклобутановi пiримiдиновi димери. В цьому випадку до немiшенних мутацiй змiни баз будуть приводити молекули аденiну або гуанiну в рiдких таутомерних станах, що знаходяться навпроти мутагенних димерiв. Вони можуть давати усi види транзицiй i трансверсiй. I, по-третє, до рiзних немiшенних мутацiй змiни баз можуть приводити основи ДНК у рiдких таутомерних станах, що розташованi у невеликiй вiддалi вiд будь-яких, у тому числi канонiчних, циклобутанових пiримiдинових димерiв.

It is assumed now that untargeted substitution mutations are formed on undamaged DNA sites. In the polymerase paradigm, it is assumed that the only cause of untargeted substitution mutations is sporadic mistakes of DNA polymerases. In this paper, the polymerase — tautomer model of ultraviolet mutagenesis is developed. It is shown that the cause of the formation of untargeted substitution mutations is DNA bases in some rare tautomeric forms. The rare tautomeric state of the guanine — cytosine (G–C) pair, in which atoms of hydrogen of the first and second hydrogen bonds were simultaneously sent to the partners on hydrogen bonds, will be stable. It is shown that if the DNA with such damages is synthesized with the help of modified or specialize DNA polymerases, the G−C → A−T transitions and G−C → C−G homologous transversions can be formed. This guanine cytosine pair in the rare tautomeric state is the first source of untargeted substitution mutations. Second, untargeted substitution mutations can be formed if the cis-syn cyclobutane pyrimidine dimers are closely located in both strands of DNA. In this case, adenines or guanines that are in some rare tautomeric forms and located opposite of the dimers can be a source of untargeted substitution mutations. They may give all types of substitution mutations. Third, DNA bases in rare tautomeric forms located in a close vicinity of any cyclobutane pyrimidine dimers can induce any untargeted substitution mutations.