Новые непептидные ингибиторы фурина

Abstract

Родственная субтилизину пропротеинконвертаза человека – фурин – является важнейшей фармацевтической мишенью для синтеза соответствующих ингибиторов, поскольку энзим играет жизненно важную роль в развитии многих заболеваний человека. Для выявления нового класса низкомолекулярных непептидных ингибиторов фурина проведен скрининг ряда флавоноидов и некоторых природных соединений. Найдено, что гликозилированные флавоноиды: рутин, нарингин, байкалин и метилгесперидин – ингибируют фурин при рН 7,2 обратимо и конкурентно с Ki ~ 80–200 мкМ. Значения Ki определяли по графикам Диксона и/или Эди-Хофсти, используя флуорогенный субстрат Boc-Arg-Val-Arg-Arg-AMC. Хотя исследованные флавоноиды проявляют лишь умеренную ингибиторную активность, они могут быть полезными при разработке более мощных непептидных ингибиторов фурина в будущем.

Споріднена субтилізину пропротеїнконвертаза людини – фурин – є найважливішою фармацевтичною мішенню для створення відповідних інгібіторів, оскільки ензим відіграє життєво важливу роль у розвитку багатьох захворювань людини. Для виявлення нового класу низькомолекулярних непептидних інгібіторів фурину здійснено скринінг низки флавоноїдів та деяких природних сполук. Знайдено, що глікозильовані флавоноїди: рутин, нарингін, байкалін та метилгесперидин інгібують фурин при рН 7,2 зворотно і конкурентно з Ki ~ 80–200 мкМ. Величини Ki визначали із графіків у координатах Діксона або Еді-Хофсті, використовуючи флуорогенний субстрат Boc-Arg-Val-Arg-Arg-AMC. Хоча досліджувані флавоноїди виявляють лише помірну інгібіторну активність, вони можуть бути корисними для розробки більш потужних непептидних інгібіторів фурину в майбутньому.

Furin, a human subtilisin-related proprotein convertase, is the most important pharmaceutical target because it plays a vital role in development of numerous disease processes. To identify a new class of small non-peptide inhibitors of furin we performed a study of several flavonoids and some natural products. Glycosylated flavonoids: rutin, naringin, baikalin and methylhesperidin were shown to inhibit furin at pH 7.2 reversibly and competitively with Ki ~ 80–200 μM. The Ki valueswere derived from Dixon and/or Eadie-Hofstee plots using fluorogenic substrate Boc-Arg-Val-Arg-Arg-AMC. Although studied flavonoids display only a temperate furin inhibition, they may serve as a great potential for the future development of more potent non-peptide inhibitors against furin.