Протипухлинні препарати подвійної дії для подолання набутої стійкості злоякісних клітин до хіміотерапії (за матеріалами наукового повідомлення на засіданні Президії НАН України 22 грудня 2021 р.)

Abstract

Проведено дослідження молекулярних механізмів, що лежать в основі унікальної здатності ангуциклінових антибіотиків родини ландоміцинів долати набуту стійкість злоякісних клітин до хіміотерапії, зумовлену різними чинниками. Показано, що цей феномен ґрунтується на ранній індукцїі пероксиду водню у злоякісних клітинах без участі мітохондрій і специфічному зв’язуванні цих антибіотиків з клітинними тіолами. Оскільки стійкість до хіміотерапії, як правило, асоційована зі зростанням клітинного рівня глутатіону, підвищена афінність ландоміцинів до тіолів може пояснити вибірковість їх дії на злоякісні клітини, резистентні до ліків.

Molecular mechanisms underlying the unique ability of angucycline antibiotics of the landomycin family to overcome the acquired multi-drug resistance of tumor cells are studied. This phenomenon is shown to be based on the early induction of hydrogen peroxide in malignant cells without the involvement of mitochondria and the specific binding of these antibiotics to cellular thiols. It is demonstrated that early H2O2 generation by landomycins is mediated by NQO1 enzyme, and the use of its specific inhibitor (dicoumarol) significantly decreased both ROS production and cytotoxic activity of landomycins. Another mode of action of these anticancer antibiotics is tightly connected with their innate ability to bind to cellular thiols, thus leading to depletion of glutathione pool and subsequent induction of apoptosis. Cancer drug resistance is usually associated with increased cellular levels of glutathione, thus the increased affinity of landomycins for thiols may explain the selectivity of their action on drug-resistant tumor cells.