Нуклеозиди з трициклічним агліконом. Рибонуклеозиди конденсованого 1,2,4-триазину – синтез і протигерпетична активність

Abstract

Розроблено метод синтезу трициклічних агліконів на основі конденсованого 1,2,4-триазину та здійснено їхнє рибозилювання спрощеним методом силільної конденсації. Індивідуальність і будову отриманих сполук підтверджено методами хроматографії, УФ-, ПМР- і мас-спектроскопії. Високий таутомерний статус 3-оксо(3-тіоксо)-триазинобензотіазину (основи I, II) сприяє утворенню двох регіоізомерних нуклеозидів конденсованого триазину. Введення алкілмеркаптозамісника у положення 3 триазинового фрагмента молекули аглікону закріплює таутомерну форму з протоном у тіазиновому циклі, що дозволяє досягнути регіоспецифічності процесу. Дослідження токсичності та протигерпетичної активності синтезованих сполук (основ і нукле­озидів) у культурі клітин RK-13 показало, що найменш, токсичним і найефективнішим стосовно вірусу герпесу 2-го типу виявився 3-оксотриазинобензотіазин (базова основа). Його противірусні характеристики (індекс селективності та ефективна доза) є навіть кращими за такі ж для препарату порівняння ацикловіру (віролексу).

The method of synthesis of tricyclic aglicones based on the condensed 1,2,4-triazine has been developed to perform their ribosylation by the simplified procedure (technique) of silylic condensation. The identity and structure of the resultant compounds were ascertained through chromatography, UV, PMR, and massspectrometry. High tautomeric status of 3-oxo-(3-thioxo)-triazinebenzothiazines (I and II bases) may promote formation of two regioisomeric nucleosides. The introduction of alkylmercapto-substituent into position 3 of triazine fragment of aglicone molecule stabilizes tautomeric form with proton in thiazine cycle, thus it allows achieving the regiospecificity of the process. Research on the toxicity and antiherpetic activity of the synthesized compounds (bases and nucleosides) was carried out in RK-13 tissue culture. It was demonstrated that 3-oxo-triazinebenzothiazine (base I) proved to be the least toxic and the most effective with respect to herpes virus (HSV-2), the selectivity index of which exceeded that of acyclovir (Virolex) significantly.

Разработан метод синтеза трицикшческих агликонов на ос­нове конденсированного 1,2,4-триазина и осуществлено их рибозилирование упрощенным методом силильной конденсации. Индивидуальность и строение полученных соединений подтвер­ждены методами хроматографии, УФ-, ПМР- и масс-спектроскопии. Высокий таутомерный статус З-оксо(З-тиоксо)-триазинобензотиазинов (основания I и II) способствует обра­зованию двух региоизомерных нуклеозидов. Введение алкилмеркаптозаместителя в положение 3 триазинового фрагмента молекулы агликона закрепляет may то мерную форму с прото­ном в тиазиновом цикле, что позволяет достичь региоспецифичности процесса. В результате исследования токсичности и противогерпетической активности синтезированных соеди­нений (оснований и нуклеозидов) в культуре ткани RK-13 выявлено, что наименее токсичным и наиболее эффективным в отношении вируса герпеса был 3-оксо-триазинобензотиазин (основание I). Его противовирусные характеристики (индекс селективности и эффективная доза) значительно превышают показания ацикловира (виролекса).