Polysulfide compounds as inhibitors of the key base excision repair enzymes

Abstract

Цель. Чтобы повысить эффективность противоопухолевой терапии, основанной на повреждениях ДНК, важно минимизировать исправление этих повреждений, что может быть достигнуто за счет подавления активности ключевых ферментов репарации ДНК. Для этого были синтезированы и протестированы несколько производных бензопентатиепина и бензо[1,3]дитиола в качестве ингибиторов ключевых ферментов эксцизионной репарации оснований (ЭРО), ПАРП1, ДНК полимеразы β и АРЕ1. Методы. Разработаны процедуры синтеза ряда новых соединений. Ингибиторные способности соединений оценивали, сравнивая ферментативную активность в специфических тестах в присутствии и в отсутствие потенциальных ингибиторов. Результаты. Производное бензопентатиепина, несущее трифторметильную группу в первом положении, оказалось мягким ингибитором ПАРП1. Присоединение к первому положению через амидную связь циклических заместителей приводит к некоторому усилению ингибирования ДНК-полимеразы β. Все изученные заместители в первом положении значительно увеличивают ингибирование расщепления АР-сайтов, катализируемого АРЕ1, по сравнению с исходным соединением. Выводы. Обнаружено несколько новых ингибиторов ферментов ЭРО. Выявлены также пути дальнейшей модификации соединений для улучшения их ингибиторных характеристик Ключевые слова: ДНК-полимераза &beta, поли(АДФ-рибоза)полимераза 1, апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза 1, полисульфид, пентатиепин, ингибитор.

Мета. Щоб підвищити ефективність протипухлинної терапії, заснованої на пошкодженнях ДНК, важливим є мінімізувати усунення цих пошкоджень, чого можна досягти, пригнічуючи активність ключових ферментів репарації ДНК. Для цього синтезовано і протестовано декілька похідних бензопентатієпіну і бензо[1, 3]дитіолу як інгібітори ключових ферментів ексцизійної репарації основ (ЕРО), ПАРП1, ДНК полімерази β і АРЕ1. Методи. Розроблено процедури синтезу низки нових сполук. Інгібіторні властивості сполук оцінювали, порівнюючи ферментативну активність у специфічних тестах за присутності і відсутності потенційних інгібіторів. Результати. Похідне бензопентатієпіну, яке містить трифторметильну групу у першому положенні, виявилося м’яким інгібітором ПАРП1. Приєднання до першого положення через амідний зв’язок циклічних замісників призводить до деякого посилення інгібування ДНК-полімерази β. Усі вивчені замісники у першому положенні значно збільшують інгібування розщеплення АР-сайтів, яке каталізується АРЕ1, порівняно з вихідними сполуками. Висновки. Виявлено декількі інгібіторів ферментів ЕРО. Визначено також шляхи подальшої модифікації сполук для покращення їхніх інгібіторних характеристик. Ключові слова: ДНК-полімераза &beta, полі(АДФ-рибоза)полімераза 1, апуринова/апіримідинова ендонуклеаза 1, полісульфід, пентатієпін, інгібітор.

Aim. To increase the capacity of antitumor therapy based on DNA damage it is important to minimize the repair of DNA lesions that can be achieved by inhibiting the activity of key DNA repair enzymes. To this end several benzopentathiepine and benzo[1,3]dithiol derivatives were synthesized and tested as inhibitors of the key base excision repair (BER) enzymes, PARP1, DNA polymerase β, and APE1. Methods. The procedure of synthesis of several new compounds was developed. The inhibitory capacity of the compounds was estimated by comparison of the enzyme activities in specific testsin the presence of compounds versustheir absence. Results. Benzopentathiepine derivative bearing trifluoromethyl group at the 1-st position was shown to be a weak inhibitor of PARP1. Cyclic substituents at the 1-st position attached through amide bond bring about moderate enhancement of pol β inhibition. Each studied substituent at the 1-st position considerably increases the inhibition of APE1-catalyzed hydrolysis of AP sites as compared to parent compound. Conclusions. Several new inhibitors of BER enzymes were revealed. The directions for further modification of compounds to improve their inhibitory activity were found out. Keywords: DNA polymerase &beta, poly(ADP-ribose)polymerase 1, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1, polysulfide, pentathiepine, inhibitor.