Computational approaches for parameterization of aminoacyl-tRNA synthetase substrates

Abstract

Aim. To parameterize a modified chained residue and use a newborn topology for molecular dynamics simulation. Methods. To deal with the problem, a series of ab initio and semi-empirical methods were combined. The RESP (Restrained ElectroStatic Potential) program, which fits molecular electrostatic potential (MEP) at molecular surfaces using an atom-centered point charge model. All parameters were quantum mechanically calculated and processed with R.E.D.III server. Results. The method of molecular dynamics has potential advantages, like its capability to explore large systems, and disadvantages, like not being feasible to run on fly without a preliminary prepared topologies for identification of each molecule. In an attempt to find a balance between both features speed and accuracy and apply the approach in a computational study, a functional mechanism of prolyl-tRNA synthetase from E. faecalis was investigated. In addition, a well validated protocol of topology preparation for non-canonical structure was developed. Conclusions. Computational approaches like molecular dynamics simulation and molecular docking had now become a strong in silico methods to study biological processes. The major benefits of this methods are expensiveness and speed. It also a strong competitor of quantum modeling approach. However, there is a need to include new structures that are not exist in the GROMACS library is associated with the growing use of different types of modified amino and nucleic acids (DNA derivatives and RNAs) both in fundamental studies in molecular biology, molecular biophysics, etc., and in applied research related to the search for new drugs. The obtained data well correlate with the experimental data.

Мета. Параметризувати модифікований залишок в ланцюзi і використати отриману топологію для моделювання методом молекулярної динаміки. Методи. Для вирішення цієї проблеми була проведена серія ab initio і напівемпіричних розрахунків для отримання молекулярного електростатичного потенціалу (MEP). Програма для розрахунку RESP (Restrained ElectroStatic Potential), яка застосовує отриманий розподіл MEP на молекулярні поверхні iз використанням атомно-центрованої моделі точкових зарядів. Всі параметри були квантово-механічно розраховані і оброблені сервером R.E.D.III. Результати. Метод молекулярної динаміки має потенційні переваги, такі як можливість вивчати великі системи, і недоліки, такі як неможливість запуску без попередньо підготовленої топології для кожної молекули. У спробі знайти баланс між обома властивостями методу, швидкістю і точністю, та застосувати підхід в обчислювальному дослідженні була використана система для вивчення функціонального механізму пролiл-тРНК-синтетази у E. faecalis. Крім того, був розроблений добре перевірений протокол підготовки топології для неканонічних структур. Висновки. Обчислювальні підходи, такі як моделювання методом молекулярної динаміки, є помiтним конкурентом квантового моделювання. Тим не менш, необхiднiсть включення нових структур, які не входять у бібліотеку GROMACS, пов'язана з неточнiстю в описi структурних параметрів. Прикладом такої ситуації є зростанюче використання різних типів модифікованих амінокислот та нуклеїнових кислот (похідні ДНК та РНК). Правильна параметризація молекул має вирішальне значення для фундаментальних досліджень з молекулярної біології, молекулярної біофізики тощо та інтерпретації обчислювальних досліджень, пов'язаних iз пошуком нових лікарських засобів. У роботі описується метод підготовки вхідних даних на прикладi системи проліл-тРНК-синтетази та є посилання на попередні роботи, в яких отримані результати добре співвідносяться iз експериментальними даними.

Цель. Параметризовать модифицированный остаток цепи и использовать полученную топологию для моделирования методом молекулярной динамики. Методы. Для решения этой проблемы была произведена серия ab initio и полуэмпирических расчетов для получения молекулярного электростатического потенциала (MEP). Программа для расчета RESP (Restrained ElectroStatic Potential), которая применяет полученное распределение MEP на молекулярные поверхности с использованием атомно-центрированной модели точечных зарядов. Все параметры были квантово-механически рассчитаны и обработаны сервером R.E.D.III. Результаты. Метод молекулярной динамики имеет потенциальные преимущества, такие как возможность изучать большие системы, и недостатки, такие как невозможность запуска без предварительно подготовленной топологии для каждой молекулы. В попытке найти баланс между обоими свойствами метода, скоростью и точностью, и применить подход в вычислительном исследовании была использована система для изучения функционального механизма пролил-тРНК-синтетазы у E.faecalis. Кроме того, был разработан хорошо проверенный протокол подготовки топологии для неканонических структур. Выводы. Вычислительные подходы, такие как моделирование молекулярной динамики и молекулярный докинг, превратились в мощные in silico методы изучения биологических процессов. Основными преимуществами этих методов являются низкие системные требования и скорость. Подобные рассчеты являются конкурентами для квантового моделирования. Тем не менее, необходимость включать новые структуры, которых нет в библиотеке программ, связана с растущим использованием различных типов модифицированных аминокислот и нуклеиновых кислот (производных ДНК и РНК) как в фундаментальных исследованиях в области молекулярной биологии, молекулярной биофизики, и т. д., так и в прикладных исследованиях, связанных с поиском новых лекарств. В нашем случае, полученные данные хорошо коррелируют с экспериментальными данными.