Transient receptor potential channels (TRP) have been extensively investigated over the past
few years. Recent findings in the field of pain have established a family of six thermoTRP
channels (TRPA1, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV3, and TRPV4) that exhibits sensitivity
to increases or decreases in temperature, as well as to chemical substances eliciting the
respective hot or cold sensations. Such irritants include menthol, cinnamaldehyde, gingerol,
mustard oil, capsaicin, camphor, eugenol, and others. In this study, we used behavioral
and electrophysiological methods to investigate if mustard oil (allyl isothiocyanate, AITC)
and capsaicin affect the sensitivity to thermal, innocuous cold, and mechanical stimuli in
male rats. Unilateral intraplantar injection of AITC and capsaicin induced significant
decreases in the latency for ipsilateral paw withdrawal from a noxious heat stimulus, i.e.,
heat hyperalgesia. These agents also significantly reduced the mechanical withdrawal
thresholds of the injected paw, i.e., mechanical allodynia. Bilateral intraplantar injections
of AITC resulted in a two-phase effect on cold avoidance (thermal preference test). A low
concentration of AITC (5%) did not change cold avoidance similarly to the vehicle control,
while higher AITC concentrations (10 and 15%) significantly reduced cold avoidance, i.e.,
induced cold hypoalgesia. Capsaicin acted in almost the same manner. These results indicate
that TRPA1 channels are clearly involved in pain reactions, and the TRPA1 agonist AITC
enhances the heat pain sensitivity, possibly by indirectly modulating TRPV1 channels,
which are co-expressed in nociceptors with TRPA1s. In electrophysiological experiments,
neuronal responses to electrical and graded mechanical and noxious thermal stimulations
were tested before and after cutaneous application of AITC. Repetitive application of AITC
initially increased the firing rate of spinal wide-dynamic range neurons; this was followed by
rapid desensitization that persisted when AITC application was reapplied 30 min later. The
responses to noxious thermal (but not to mechanical) stimuli were significantly enhanced
irrespective of whether the neuron was directly activated by AITC. These findings indicate
that AITC produced peripheral sensitization of heat nociceptors. Overall, our data support the
role of hermosensitive TRPA1 and TRPV1 channels in pain modulation and show that these
thermoTRP channels are promising targets for the development of a new group of analgesic
drugs.
Канали транзієнтного рецепторного потенціалу (transient
receptor potential channels, TRP) були відносно докладно вивчені протягом останніх п’яти років. Згідно з результатами
сучасних досліджень у галузі болю існує сім’я канальних
структур, що складається з шести видів термо-TRP-каналів
(TRPA1, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV3 та TRPV4). Такі
канали виявляють чутливість до збільшення або зменшення
температури, а також до хімічних речовин, котрі викликають відповідне відчуття гарячого або холодного. До подібних агентів належать ментол, коричний альдегід, гінгерол,
гірчична олія, капсаїцин, камфора, евгенол та ін. У нашому дослідженні ми використовували поведінкові та електрофізіологічні методи, щоб з’ясувати, чи впливають гірчична олія (аліл ізотіоціанат, АІТЦ) та капсаїцин на чутливість
самців щурів до термальних, нешкідливих холодових або
механічних стимулів. Унілатеральні внутрішньопідошовні ін’єкції АІТЦ та капсаїцину зумовлювали істотні скорочення латентного періоду відсмикування іпсілатеральної
кінцівки від шкідливого гарячого стимулу, тобто теплову
гіпералгезію. Ці агенти також істотно зменшували пороги відсмикування кінцівки при дії механічного стимулу на
ін’єковану кінцівку, тобто викликали механічну алодінію.
Білатеральні внутрішньопідошовні ін’iєкції АІТЦ приводили до двофазного впливу на реакцію уникання від холоду (тест термальної преференції). АІТЦ у низькій концентрації (5%) не змінював холодового уникання порівняно з
контролем, тоді як у вищих концентраціях (10 та 15 %) істотно пригнічував реакцію уникання на холод, тобто індукував холодову гіпоалгезію. Капсаїцин діяв майже таким самим чином. Ці результати вказують на те, що TRPA1-канали
безперечно залучені у больові реакції і що АІТЦ (агоніст
TRPA1) посилює чутливість до теплового болю (можливо,
через непряме модулювання TRPV1-каналів, котрі коекспресуються у ноцицепторах з TRPA1s). У електрофізіологічних
експериментах нейронні відповіді на електричні та ступінчасті механічні та шкідливі термальні стимули тестувалися
перед шкірною аплікацією АІТЦ та після такої дії. Повторна аплікація АІТЦ спочатку збільшувала частоту розрядів
спінальних нейронів з широким динамічним діапазоном;
це спричиняло швидку десенситизацію, котра утримувалася після аплікації АІТЦ, застосованої за 30 хв. Відповіді
на шкідливу термальну (але не на механічну) стимуляцію
істотно збільшувалися незалежно від того, чи активувався
нейрон АІТЦ безпосередньо. Ці результати вказують на те,
що АІТЦ спричинює периферичну сенситизацію теплових
рецепторів. У цілому наші результати говорять на користь
ролі термосенситивних TRPA1- та TRPV1-каналів у больовій модуляції та свідчать про те, що дані термо-ТRP-канали
є перспективними мішенями для розвитку нової групи аналгетиків.
