Нові імідазольні похідні як інгібітори FtsZ-білків мікобактерій: від високопропускного молекулярного скринінгу в Ґрід до експериментального аналізу in vitro

Abstract

У рамках реалізації головної мети створеної в УНГ віртуальної організації CSLabGrid було виконано пошук нових протитуберкульозних сполук. З використанням встановленої на IFBG Claster програми FlexX і моделі чотирьох перспективних сайтів зв’язування лігандів на поверхні FtsZ-білка Mycobacterium tuberculosis було виконано скринінг бази даних, що містила 2886 сполук, синтезованих в Інституті органічної хімії НАН України. На підставі показників LE і ΔG, результатів докінгу в програмі CCDC Gold і обрахунку молекулярної динаміки комплексів було відібрано групу перспективних інгібіторів FtsZ. Під час експериментальної перевірки in vitro шість речовин проявили найвищу ефективність інгібування ГТФ-азної активності FtsZ-білка. Також за результатами експериментальної оцінки in vitro було обрано три речовини, які водночас проявляють максимальне пригнічення полімеризації та ГТФ-азної активності FtsZ-білка.

В рамках реализации главной цели созданной в УНГ виртуальной организации CSLabGrіd был выполнен поиск новых противотуберкулезных соединений. С использованием установленной на ІFBG Claster программы Flex и модели четырех перспективных сайтов связывания лигандов на поверхности FtsZ-белка Mycobacterіum tuberculosіs было выполнено скрининг базы данных, которая содержала 2886 соединений, синтезированных в Институте органической химии НАН Украины. На основании показателей LE и ΔG, результатов докинга в программе CCDC Gold и обсчета молекулярной динамики комплексов была отобрана группа перспективных ингибиторов Fts. Во время экспериментальной проверки іn vіtro шесть веществ проявили высочайшую эффективность ингибирования ГТФ-азной активности FtsZ-белка. Также по результатам экспериментальной оценки іn vіtro было избрано три вещества, которые одновременно проявляют максимальное угнетение полимеризации и ГТФ-азной активности FtsZ-белка.

In the framework of UNG virtual organization CSLab- Grid, high-throughput molecular screening was performed for new anti-TB compounds. Using program FlexX installed on IFBG Claster and models of four perspective ligand binding sites on the surface of FtsZ of Mycobacterium tuberculosis, virtual screening was performed for database containing 2886 compounds synthesized in the Institute of Organic Chemistry of NAS of Ukraine. Based on LE and ΔG score, docking scores of CCDC Gold, and results of molecular dynamics, we selected a group of perspective FtsZ inhibitors. In vitro validation have revealed 6 compounds with the highest inhibition of GTPase activity of FtsZ. Also, based on in vitro experiment, we have selected three compounds exhibiting both - strong inhibition of FtsZ polymerization and inhibition of GTPase activity.