Механизмы образования мишенных делеций при синтезе молекулы ДНК, содержащей cis-syn циклобутановые тиминовые димеры

Abstract

В рамках развиваемой автором полимеразно-таутомерной модели ультрафиолетового мутагенеза предлагается модель механизма образования мишенных делеций, вызванных cis-syn циклобутановыми тиминовыми димерами. Делеции — это мутации сдвига рамки чтения, когда из нити ДНК выпадает один или несколько нуклеотидов. Ультрафиолетовое облучение может приводить к изменению таутомерных состояний оснований ДНК. Для молекулы тимина возможно образование пяти редких таутомерных форм, которые будут стабильными, если соответствующие основания входят в состав циклобутановых димеров. Структурный анализ встраивания оснований показал, что напротив редкой таутомерной формы тимина T*₂ невозможно встроить ни одно из канонических оснований так, чтобы между ними и матричными основаниями образовались водородные связи. Поэтому предполагается, что при синтезе молекулы ДНК, содержащей cis-syn циклобутановые тиминовые димеры TT*₂, специализированные или модифицированные ДНК-полимеразы напротив этих cis-syn циклобутановых тиминовых димеров будут оставлять бреши в один нуклеотид. Участок дочерней ДНК напротив cis-syn циклобутановых димеров TT*₂ может выпасть. Если в противоположной нити ДНК образуется петля, то при застройке образовавшейся бреши дочерняя нить станет короче. В результате выпадет несколько оснований ДНК, т. е. образуется мишенная мутация сдвига рамки чтения — мишенная делеция.

У рамках розроблюваної автором полiмеразно-таутомерної моделi ультрафiолетового мутагенезу запропоновано модель механiзму утворення мiшенних делецiй, що викликанi cis-syn циклобутановими тимiновими димерами. Делецiї — це мутацiї зсуву рамки читання, коли з нитки ДНК випадає один або декiлька нуклеотидiв. Ультрафiолетове опромiнювання може приводити до змiни таутомерних станiв основ ДНК. Для молекули тимiну можливе формування п’яти рiдких таутомерних форм, якi будуть стабiльними, якщо вiдповiднi основи входять до складу циклобутанових димерiв. Структурний аналiз вбудовування основ показав, що навпроти рiдкого таутомерного стану тимiну T*₂ неможливо вбудувати жодну з канонiчних основ так, щоб мiж ними та матричними основами сформувались водневi зв’язки. Тому передбачається, що при синтезi молекули ДНК, що мiстить cis-syn циклобутановi тимiновi димери TT *₂, спецiалiзованi або модифiкованi ДНК-полiмерази навпроти цих cis-syn циклобутанових тимiнових димерiв будуть залишати проломи в один нуклеотид. Дiлянка дочiрньої нитки ДНК навпроти cis-syn циклобутанових димерiв TT*₂ може випасти. Якщо у протилежнiй нитцi ДНК сформується петля, то при забудовуваннi цього пролому дочiрня нитка стане коротшою. В результатi випаде декiлька основ ДНК, тобто сформується мiшенна мутацiя зсуву рамки читання — мiшенна делецiя.

In the frame of author’s polymerase-tautomer model of ultraviolet mutagenesis, a mechanism of formation of targeted deletions formation that are caused by cis-syn cyclobutane thymine dimers is proposed. Deletions are frameshift mutations, when one or several nucleotides are dropped out from a DNA strand. Ultraviolet irradiation can result in changes of the tautomer states of DNA bases. A thymine molecule can form 5 rare tautomeric forms. They are stable if these bases are parts of cyclobutane dimers. Structural analysis shows that, opposite the rare tautomeric form of thymine T*₂, it is impossible to insert any of the canonical DNA baseswith the formation of hydrogen bonds. It is proposed that, under the synthesis of DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers TT*₂, the specialized or modified DNA polymerases will leave one-nucleotide gaps opposite these cis-syn cyclobutane thymine dimers. The daughter DNA strand opposite cis-syn cyclobutane thymine dimers TT*₂ may fall out. If the loop is formed, the daughter strand in the opposite DNA strand will be shortened under the insertion of nucleotides opposite the loop. As an result, some DNA bases are dropped out. The targeted frameshift mutation deletion is formed.