Роль цитокінів у механізмах кахексії, зумовленої пухлинним рос­том

Abstract

Мета нашої праці – ідентифікувати прозапальні цитокіни, які можуть бути задіяні в розвитку ендогенної інтоксикації в мишей з лімфомою NK/Ly та дослідити динаміку їх змін в контрольній групі та в тварин, що проходили курс хіміотерапії. Показано, що в пухлинних клітинах простежується зростання рівня мРНК інтерлейкіну-6 (IL-6) на пізніх стадіях пухлинного росту, водночас рівень мРНК васкулярного ендотеліального фактору росту (VEGF) був високий, однак суттєво не коливався. Імуноензиматичний аналіз підтвердив дані RT-PCR по IL-6 (90 пг/мл на ранній стадії пухлинного росту і 570 пг/мл на термінальній). Також показано високий рівень IFN-γ в асцитній рідині на початку розвитку лімфоми, і його різке падіння на термінальних стадіях її розвитку (120 пг/мл і 30 пг/мл, відповідно). Після хіміотерапії різними протипухлинними агентами (доксорубіцин, вінкристин, дексаметазон) простежувалось падіння рівня IL-6 у асцитній рідині до 1200 пг/мл, і зростання рівня IFN-γ на пізніх стадіях росту пухлини (180 пг/мл, порівняно з 30 пг/мл у контрольній групі). На підставі цих досліджень показано, що IL-6 може бути головною причиною запальних процесів і загальної інтоксикації організму тваринпухлиноносіїв з лімфомою NK/Ly, а IFN-γ, навпаки, виступати як цитокін, високий рівень якого позитивно корелює з виживанням тварин.

Cachexia is one of the major complications which appear at terminal stages of tumor progression. The molecular mechanisms of tumor-associated cachexia are still poorly understood. The main goal of this study was to identify cytokines, which could be involved in the development of endogenous intoxication in mice with NK/Ly lymphoma, and to investigate changes of their levels in ascitic fluid during early and terminal stages of tumor growth. The expression of VEGF mRNA stayed at high level and did not change significantly during tumor progression. In contrast to VEGF, the level of expression of IL6 mRNA in the NK/Ly cells, was rather low at the initial stages and markedly increased (up to 5-fold) at the terminal stages of tumor growth. The obtained data were confirmed by ELISA analysis, which showed 4-fold increase in IL-6 concentration in the ascitic fluid at late stages of NK/Ly tumor growth (90 pg/ml and 570 pg/ml, correspondingly). In contrast to IL-6, the level of IFN-γ in the ascitic fluid was very high at first stages of ascites (1.200 pg/ml), and then markedly (up to 30-fold) lowered at terminal ones (30 pg/ml). Chemotherapy with Dx and Vinc resulted in diminishing IL-6 level in ascites, and in increasing IFN-γ expression at late stages of tumor growth. This phenomenon also positively correlated with an increase in mean time of life in tumor-bearing animals. We suggest that IL-6 is the major factor of cachexia progression, which predetermines development of inflammatory processes and possible resistance of tumor cells to chemotherapy. High level of VEGF production can serve as marker of lymphoma progression. Rapid increase in IFN-γ expression at early stages of tumor growth, and its dramatic decrease at late stages can specify the level of immunological status of the organism and serve as a viabitity marker in tumor-bearing animals.