2'-5'-Олігоаденілати та їх аналоги як модулятори активності протеїнкіназ

Abstract

Показано, що 2'-5'А3 та його аналоги виявляють різноманітну, як інгібуючу, так і стимулюючу, дію на активність протеїнкіназ. У більшості випадків епоксианалог 2'-5'epoА3 має вищу стимулюючу активність порівняно з природним 2'-5'А3. Найвищу інгібуючу активність виявляє аналог 2'-5'aminoА3, що містить залишок 8-аміноаденозину. Криві титрування протеїнкінази Aurora препаратами 2'-5'А3 та 2'-5'epoА3 не залежать лінійно від концентрації олігоаденілатів і мають V- або W-подібний характер. Більш виражений ефект інгібування протеїнкінази Aurora виявляє аналог 2'-5'epoА3, активність якого залишається високою в ширшому діапазоні концентрацій. Інгібуюча активність 2'-5'А3 та 2'-5'epoА3 залежить від концентрації АТФ. Припускається можливий механізм біологічної дії олігоаденілатів, згідно з яким 2'-5'А3 та його аналоги, зв'язуючись з протеїнкіназами, змінюють їх конформацію, що спричиняє зміну ферментативної активності. На користь цього припущення свідчить характер впливу препаратів на протеїнкінази, коли відбувається не тільки інгібування, а й підвищення активності ферментів.

2'-5'А3 and its analogs are found to have diverse, inhibiting as well as stimulating, effects on the activity of protein kinases. In most cases, 2'-5'epoА3 analog showed a more pronounced stimulating activity as compared to that of the natural 2'-5'А3. The highest inhibiting activity is demonstrated by 2'-5'aminoА3 analog containing the residue of 8-aminoadenosine. The curves of titration of Aurora protein kinase with 2'-5'А3 and 2'-5'epoА3 show no linear dependence on the oligoadenylate concentration and are V- or W-like shapes. 2'-5'epoА3 analog demonstrated a more pronounced inhibition effect on Aurora characterized by the high activity in a broader range of concentrations. The inhibitory effect of 2'-5'А3 and 2'-5'epoА3 depends on the ATP concentration. A possible mechanism of biological action of oligoadenylates is suggested, where the binding of 2'-5'А3 and its analogs to protein kinases results in conformational changes which lead to a modification of the enzymatic activity. This suggestion is supported by the character of action of the tested compounds on protein kinases, since not only inhibition but also stimulation of enzymes occurs.