Піроло[3,4-c]- та тієно[3,4-c]ізохіноліни — нові гетероциклічні хіти для драг-дизайну протипухлинних сполук

Abstract

Досліджено синтез і реакції циклізації 3-аміно-4-арилпіролів та 3-аміно-4-арилтіофенів з ароматичними і гетероциклічними альдегідами в умовах реакції Пікте–Шпенглера. З'ясовано перебіг реакції 2-форміл-2- (3,4-диметоксифеніл)-ацетонітрилу з аміномалоновим естером і вплив реакційних умов на вихід проміжного енаміну, методами ЯМР визначено його E/Z-ізомерію в розчині. Розроблено простий препаративний метод отримання метил-1Н-3-аміно-4-(3,4-диметоксифеніл)піролу карбоксилату. Оптимізовано реакцію циклізації 3-аміно-4-арилпіролу з бензальдегідами в умовах Пікте—Шпенглера. Показано залежність виходу продуктів циклізації амінопіролів від співвідношення субстрат — каталізатор. Одержано похідні піроло[3,4-c]ізохіноліну. Розроблено препаративний метод синтезу діетил-2-{[(E,Z)-2-ціано-2-(3,4-диметоксифеніл)етен-1-іл]окси}-пропандіоату і досліджено можливості його циклізації на 3-аміно-4-(3,4-диметоксифеніл)-фуран. Вивчено взаємодію метил-3-аміно-4-(3,4-диметоксифеніл)-2-карбоксилату з функціоналізованими бензальдегідами та альдегідами гетероциклічнї будови. Синтезовано похідні тієно[3,4-c]ізохіноліну з функціоналізованими арильними і гетероциклічними замісниками в положенні 5 з хорошими виходами. У результаті взаємодії з нінгідрином одержано спіропохідне тієно[3,4-c]ізохіноліну — 1,3-дигідро-4´H-спіроінден-2,5´- тієно[3,4-c]ізохінолін-1,3-діон. Синтезовані сполуки і їх похідні можуть бути перспективними будівельними блоками для молекулярного дизайну нових біологічно активних субстанцій.

The synthesis and cyclization reactions of 3-amino-4-arylpyrroles and 3-amino-4-arylthiophenes with aromatic and heterocyclic aldehydes under the conditions of the Pictet—Spengler reaction are investigated. The course of the reaction of 2-formyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitrile with aminomalonic ester was analyzed and the effect of the reaction conditions on the output of intermediate enamine was studied by NMR to inves tigate its E/Z isomerism in solution. A simple method for the preparation of methyl 1H-3-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- pyrrole carboxylate was developed. Optimization of the cyclization reaction of 3-amino-4- arylpyrrole with benzaldehydes in the Pictet—Spengler conditions was carried out. The dependence of the output of the cyclization products of aminopyrroles on the substrate — catalyst ratio is shown. The pyrrolo [3,4-c] isoquinoline derivatives were obtained. A preparative method for the synthesis of diethyl 2-{[(E, Z)-2-cyano-2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethen-1-yl]oxy}-propanedioate was developed, and the possibilities of its cyclization to 3-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-furan were investigated. The interaction of methyl 3-amino-4-(3,4-dimetho xyphenyl)-2-carboxylate with functionalized benzaldehydes and heterocyclic aldehydes was studied. Thieno[3,4-c]iso quinoline derivatives with functionalized aryl and heterocyclic substituents in the position 5 were synthesized with good yields. When interacting with ninghydrin, the spiroderivative thieno[3,4-c] isoquinoline — 1,3-dihydro-4´H-spiroinden-2,5´-thieno[3,4-c]isoquinoline-1,3-dione was obtained. Synthesized compounds and their derivatives can be promising as building blocks for the molecular design of new biologically active substances.