Дизайн потенційних інгібіторів транскрипції на основі похідних 6-аза-цитозину та 6-аза- ізоцитозину. Неемпіричний квантово-хімічний структурний аналіз, синтез та фізико-хімічні дослідження

Abstract

Вперше квантово-хімічним методом ab initio на рівні теорії B3LYP/6-3JG(d,p)// HF/6-31G(d,p) виявлено високий ступінь ізомерії — таутомерної та конформаційної мінливості амінопохідних 6-аза-ізоцитозину. Цей факт дозволяє припустити «універсальний» характер останніх, тобто здатність утворювати пари як із канонічними пуриновими, так і піримідиновими основами. Методом направленого синтезу, спираючись на теоретичний конформаційний аналіз, реалізовано спрямований дизайн потенційних інгібіторів ферментів біосинтезу нуклеїнових кислот на основі функціонально заміщених 3- та 5-похідних as-триазину. Експериментально визначено, що електроноакцепторні властивості арильного фрагмента синтезованих сполук «провокують» суттєвий зсув центрів підвищеної електронної густини молекул as-триазинів, що сприяє досить вільній міграції NH-протонів та безпосередньо впливає на таутомерний статус as-триазинів.

High tautomeric and conformation variability of the 6-aza-iso-cytosine aminoderivatives has been first found by the ab initio quantum chemical method on the B3LYP/6-31G(d, p)//HF/6-31G(d, p) theory level. This fact allows suggesting «universal nature» of these aminoderivatives, i. e. their ability to form pairs with both purine and pyrimidine canonic nucleic bases. Proceeding from the theoretical conformation analysis based on the functionally substituted 3- and 5-aminoderivatives as-triazine through the target synthesis the design of the potential inhibitors of NA synthesis was performed. The electronoacceptory properties of the aryl fragment in the synthesized compounds were experimentally found to induce the significant displacement of the high electronic density centers within as-triazine molecule that promotes rather free migration of the NH-proton thus contributing directly to its tautomeric status.

Впервые квантово-химическим методом ab initio на уровне теории B3LYP/6-3lG(d, р)//HF/6-3JG (d, р) выявлена высо­кая степень may томер ной и конформационной изменчивости у аминопроизводных 6-аза-изоцитозина. Этот факт позволяет предположить их «универсальный характер», т. е. способность образовывать пары как с каноническими пуриновыми, так и пиримидиновыми основаниями. Методами направленного син­теза, опираясь на теоретический конформационный анализ, осуществлен дизайн потенциальных ингибиторов ферментов синтеза нуклеиновых кислот на основе функционально заме­щенных 3- и 5-производных as-триазина Экспериментально установлено, что электроноакцепторные свойства арильного фрагмента синтезированных соединений индуцируют значи­тельное смещение центров повышенной электронной плотно­сти в молекуле as-триазина, что способствует достаточно свободной миграции NH протона, тем самым оказывая непос­редственное влияние на его таутомерный статус