Current approaches to improve the anticancer chemotherapy with alkylating agents: state of the problem in world and Ukraine

Abstract

Alkylating agents are frequently used in many established anticancer chemotherapies. They alkylate the genomic DNA at various sites. Alkylation of the guanine at the O6-position is cytotoxic, it has the strongest mutagenic potential, as well as can cause the tumor development. Alkyl groups at the O6-position of guanine are removed by the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). The effectiveness of alkylating chemotherapy is limited by MGMT in cancer cells and adverse toxic side effects in normal cells. Different approaches consisting in the modulation of the MGMT expression and activity are under development now to improve the cancer chemotherapy. They include two main directions, in particular, the increase in chemosensitivity of cancer cells to alkylating drugs and the protection of normal cells from the toxic side effects of chemotherapy. This review is focused on current attempts to improve the alkylating chemotherapy of malignant tumours worldwide and state of the issue in Ukraine. Keywords: cancer chemotherapy, strategies of chemotherapy improvement, alkylating agents, O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), DNA repair.

Aлкілувальні сполуки часто застосовують у хіміотерапії раку. Вони алкілують геномну ДНК по багатьох сайтах. Алкілування гуаніну в позиції О6 цитотоксичне, має найсильніший мутагенний потенціал, а також може спричиняти розвиток вторинних пухлин. Алкільні групи у позиції O6 гуаніну видаляються за допомогою репаративного ферменту O6-метилгуанін-ДНК метилтрансферази (MGMT). Ефективність хіміотерапії з використанням O6алкілувальних сполук обмежена експресією MGMT у ракових клітинах та шкідливим побічним токсичним впливом у нормальних клітинах. Наразі для покращення хіміотерапії раку розробляють різні підходи до модуляції експресії та активності MGMT. До них належать два головних напрямки, а саме – підвищення хіміочутливості ракових клітин до алкілувальних ліків і захист нормальних клітин від токсичної дії хіміотерапії. Огляд зосереджено на існуючих спробах покращити хіміотерапію злоякісних пухлин за допомогою алкілувальних сполук як у світі, так і в Україні. Ключові слова: хіміотерапія раку, стратегії покращення хіміотерапії, алкілувальні сполуки, O6-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (MGMT), репарація ДНК.

Алкилирующие соединения часто применяют в химиотерапии рака. Они алкилируют геномную ДНК по многим сайтам. Алкилирование гуанина в позиции O6 цитотоксично, имеет сильнейший мутагенный потенциал и может приводить к развитию вторичных опухолей. Алкильные группы в позиции O6 гуанина удаляются с помощью репаративного фермента O6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазы (MGMT). Эффективность химиотерапии с использованием O6-алкилирующих соединений ограничена экспрессией MGMT в опухолевых клетках и неблагоприятным побочным токсическим действием в нормальных клетках. В настоящее время для улучшения химиотерапии рака разрабатываются разные подходы к модуляции экспрессии и активности MGMT. К ним принадлежат два основных направления, а именно – увеличение химиочувствительности раковых клеток к алкилирующим лекарствам и защита нормальных клеток от побочного влияния химиотерапии. Обзор сосредоточен на существующих попытках улучшить химиотерапию злокачественных опухолей с помощью алкилирующих соединений как в мире, так и в Украине. Ключевые слова: химиотерапия рака, стратегии улучшения химиотерапии, алкилирующие соединения, O6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT), репарация ДНК