Design of potentially active ligands for SH2 domains by molecular modeling methods

Abstract

Search for new chemical structures possessing specific biological activity is a complex problem that needs the use of the latest achievements of molecular modeling technologies. It is well known that SH2 domains play a major role in ontogenesis as intermediaries of specific protein-protein interactions. Aim. Developing an algorithm to investigate the properties of SH2 domain binding, search for new potential active compounds for the whole SH2 domains class. Methods. In this paper, we utilize a complex of computer modeling methods to create a generic set of potentially active compounds targeting universally at the whole class of SH2 domains. A cluster analysis of all available three-dimensional structures of SH2 domains was performed and general pharmacophore models were formulated. The models were used for virtual screening of collection of drug-like compounds provided by Enamine Ltd. Results. The design technique for library of potentially active compounds for SH2 domains class was proposed. Conclusions. The original algorithm of SH2 domains research with molecular docking method was developed. Using our algorithm, the active compounds for SH2 domains were found.

Пошук нових хімічних структур, здатних виявляти специфічну біологічну дію, є комплексною проблемою, що потребує використання сучасних методів молекулярного моделювання. Відомо, що SH2 домени відіграють важливу роль в онтогенезі як посередники специфічних білково-білкових взаємодій. Мета. Розробка алгоритму для дослідження властивостей зв’язування SH2 доменів, пошук потенційно активних речовин для всього класу SH2 доменів. Методи. Використано комплекс методів комп’ютерного моделювання для створення універсального цільового сету потенційно активних речовин на весь клас SH2 доменів. Проведено кластерний аналіз наявних тривимірних структур SH2 доменів та визначено загальні фармакофорні моделі, які застосовано для віртуального скринінгу колекції лікоподібних речовин підприємства Enamine. Результати. Запропоновано техніку проектування бібліотеки потенційно активних речовин для класу SH2 доменів. Висновки. Розроблено оригінальний алгоритм дослідження SH2 доменів із застосуванням методу молекулярного докінгу. Використовуючи цей алгоритм, знайдено активні речовини для SH2 доменів.

Поиск новых химических структур, способных проявлять специфическое биологическое действие, является комплексной проблемой, требующей использования современных методов молекулярного моделирования. Известно, что SH2 домены играют важную роль в онтогенезе как посредники специфических белково-белковых взаимодействий. Цель. Разработка алгоритма для исследования свойств связывания SH2 доменов, поиск потенциально активных веществ для всего класса SH2 доменов. Методы. Применен комплекс методов компьютерного моделирования для создания универсальной целевой выборки потенциально активных веществ на весь класс SH2 доменов. Проведен кластерный анализ имеющихся трехмерных структур SH2 доменов и выделены общие фармакофорные модели, использованные для проведения виртуального скрининга коллекции лекарственно подобных веществ предприятия Enamine. Результаты. Предложена техника проектирования библиотеки потенциально активных веществ для класса SH2 доменов. Выводы. Разработан оригинальный алгоритм исследования SH2 доменов с использованием метода молекулярного докинга. Применяя этот алгоритм, найдены активные вещества для SH2 доменов.