Identification and characterization of six new mutations in GLB1 gene in Ukrainian patients with GM1 gangliosidosis and Morquio B disease

Abstract

GM1-gangliosidosis (MIM# 230500) and mucopolysaccharidosis IV (Morquio B, MIM# 230500) are autosomal-recessive diseases, which belong to the group of lysosomal storage disorders and are caused by changes in the structure of the same gene, GLB1. The mutations in GLB1 lead to deficiency in acid β-galactosidase, and, as a result, the accumulation of GM1-gangliosidosis and keratan sulphate in the patients’ lysosomes. Aim. To analyze the spectrum of mutations in GLB1 in Ukrainian patients with GM1 gangliosidosis and Morquio B disease. Results. We analyzed GLB1 in 25 Ukrainian patients with the diagnosis of GM1-gangliosidosis and one patient with Morquio B disease; 52 alleles were analyzed. Seventeen types of pathogenic mutations were identified, including 11 missense replacements, three deletions, one insertion and two mutations in the splicing site. The missense mutation p.His281Tyr (c.841C>T) in exon 8 was found to be the most common, as it was found in 19 out of 52 mutant alleles (36.5 %) of all the examined patients. The study allowed to identify six new mutations, which had not been found in any databases or previously described in scientific literature, including three deletions (c.699delG, c.833delG, c.1203_1205delTTA), two missense replacements (p.Gly243Arg, p.Gly262Ala) and one mutation in the splicing site (IVS12+8T>C). Conclusions. Our results can be used for a precise molecular diagnostics of patients with GM1-gangliosidosis and Morquio B disease and prenatal diagnostics in the high risk families.

GM1-гангліозидоз (MIM# 230500) та мукополісахаридоз IV (Моркіо В, MIM# 230500) аутосомно-рецесивні захворювання, що відносяться до лізосомних хвороб накопичення та викликані змінами в структурі одного й того ж гену – GLB1. Результатом мутацій в гені GLB1 є дефіцит кислої β-галактозидази і, як наслідок, накопичення в лізосомах пацієнтів GM1-гангліозиду та кератансульфату. Мета. Проведення аналізу спектру мутацій в гені GLB1 серед пацієнтів з GM1-гангліозидозом та синдромом Моркіо В в Україні. Результати. При проведенні молекулярного аналізу гену GLB1 у 25 українських пацієнтів з діагнозом GM1-гангліозидоз та у 1 пацієнта з синдромом Моркіо В було проаналізовано 52 алелі, в яких виявлено 17 типів патогенних мутацій, серед яких 11 – місенс заміни, 3 – делеції, 1 – інсерція та 2 – мутації сайту слайсингу. Найчастішою виявилась місенс мутація p.His281Tyr (с.841С>T) у 8-му екзоні, яка була знайдена у 19 з 52 мутантних алелів (36,5 %) усіх обстежених пацієнтів. В ході дослідження було виявлено шість нових мутацій, які не були знайдені в електронних базах та не були описані раніше в літературі, серед яких 3 – делеції (c.699delG, c.833delG, с.1203_1205delTTA), 2 – місенс заміни (p.Gly243Arg, p.Gly262Ala) та 1 – заміна нуклеотиду в сайті сплайсингу (IVS12+8T>C). Висновки. Результати проведеного молекулярно-генетичного аналізу мутацій в гені GLB1 можуть бути використані для більш точної молекулярної діагностики хворих з GM1-гангліозидозом та синдромом Моркіо В та пренатальної діагностики в сім’ях високого ризику обтяжених даним захворюванням.

GM1-ганглиозидоз (MIM # 230500) и мукополисахаридоз IV (Моркио В, MIM # 230500) аутосомно-рецессивные заболевания, относящиеся к лизосомным болезням накопления и вызванные изменениями в структуре одного и того же гена – GLB1. Результатом мутаций в гене GLB1 является дефицит кислой β-галактозидазы и, как следствие, накопление в лизосомах пациентов GM1-ганглиозида и кератансульфата. Цель. Проведение анализа спектра мутаций в гене GLB1 у пациентов с GM1-ганглиозидозом и синдромом Моркио В в Украине. Результаты. При проведении молекулярно-генетического анализа в гене GLB1 у 26 пациентов с GM1-ганглиозидозом и синдромом Моркио В в Украине было выявлено 52 аллеля, содержащих патогенные мутации. Наиболее часто встречалась миссенс мутация p.His281Tyr (с.841С>T) в 8 экзоне, которая была найдена у 19 из 52 мутантных аллелей (36,5 %) всех обследованных пациентов. В процессе исследования было обнаружено шесть новых патогенных мутаций, которые не были найдены в электронных базах и не описаны ранее в литературе, среди которых 3 – делеции (c.699delG, c.833delG, с.1203_1205delTTA), 2 – миссенс замены (p.Gly243Arg, p .Gly262Ala) и 1 – замена нуклеотида в сайте сплайсинга (IVS12 + 8T> C). Выводы. Результаты проведенного молекулярно-генетического анализа мутаций в гене GLB1 могут быть использованы для более точной молекулярной диагностики больных с GM1-ганглиозидозом и синдромом Моркио В и пренатальной диагностики в семьях высокого риска обремененных данным заболеванием.