Характеристики возбудимости гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря как основа выбора параметров реабилитационной электростимуляции: модельное исследование

Abstract

При лечении нейроурологических заболеваний (в частности, сопряженных с дефицитом М2/М3-холинорецепторов и опосредуемой ими парасимпатической иннервации гладкомышечных клеток детрузора мочевого пузыря – ГМК ДМП) в комплексе реабилитационных процедур применяется электростимуляция, нацеленная на эти клетки. Обоснование выбора параметров такой стимуляции затруднено ввиду ограниченности знаний о биофизических и физиологических процессах, вызываемых в стимулируемых клетках. Определенная информация о таких процессах может быть получена с использованием компьютерной модели ГМК ДМП. Модель была построена на основе полученных в натурных экспериментах сведений об ионных каналах и насосах сарколеммы и механизмах регуляции внутриклеточной концентрации кальция ([Ca²⁺]i ) в клетке-прототипе. Исследовали стандартные характеристики электровозбудимости модельной ГМК (отношение сила–длительность для порогового тока, динамика рефрактерности после генерации потенциала действия – ПД), а также сопряженные изменения мембранного потенциала, парциальных трансмембранных токов и значений [Ca²⁺]i , вызванные толчками деполяризующего тока. В части вычислительных экспериментов такую стимуляцию осуществляли в условиях более высокой проводимости пуринергических ионотропных рецепторных каналов, имитируя тем самым действие пуриномиметиков. Модельная ГМК ДМП генерировала ПД с параметрами, близкими к прототипу, после чего наблюдались длительные периоды абсолютной и относительной рефрактерности (до 30 и 600 мс соответственно). Период относительной рефрактерности включал в себя раннюю (половинное восстановление ПД, продолжительность до 220 мс) и позднюю фазы, а в каждой из этих фаз выделялись «быстрая» и «медленная» составляющие с постоянными времени, различающимися почти на порядок. Данные временны´е характеристики рефрактерности определялись кинетическими характеристиками процессов активации/инактивации потенциал- и кальцийзависимых ионных каналов, а также возвращения [Ca²⁺]i к базальному уровню под действием совокупности механизмов экструзии Са²⁺. Важным биофизическим параметром ГМК ДМП был также потенциал инверсии (ECl) кальцийзависимого хлорного тока (активирующегося, в частности, в результате парасимпатического действия на М2/М3-рецепторы). При превышении мембранным потенциалом уровня ECl указанный ток изменял свое основное, деполяризующее, направление на гиперполяризующее.

При лікуванні нейроурологічних захворювань (зокрема, сполучених із дефіцитом М2/М3-холінорецепторів та опосередкованої ними парасимпатичної іннервації гладеньком’язових клітин детрузора сечового міхура – ГМК ДСМ) у комплексі реабілітаційних процедур застосовується електростимуляція, націлена на ці клітини. Обґрунтування вибору параметрів такої стимуляції ускладнено через обмеженість знань про біофізичні та фізіологічні процеси, викликані в стимульованих клітинах. Певна інформація про такі процеси може бути отримана з використанням комп’ютерної моделі ГМК ДСМ. Модель була побудована на базі отриманих в натурних експериментах відомостей щодо іонних каналів і насосів сарколеми та механізмів регуляції внутрішньоклітинної концентрації кальцію ([Ca²⁺]i ). Досліджували стандартні характеристики електрозбудливості модельної ГМК (відношення сила–тривалість для порогового струму, динаміка рефрактерності після генерації потенціалу дії – ПД), а також сполучені зміни мембранного потенціалу, парціальних трансмембранних струмів та значень [Ca²⁺]i , викликані поштовхами деполяризуючого струму. В частині обчислювальних експериментів таку стимуляцію здійснювали в умовах більш високої провідності пуринергічних іонотропних рецепторних каналів, імітуючи тим самим дію пуриномиметиків. Модельна ГМК ДСМ генерувала ПД з параметрами, близькими до прототипу, після чого спостерігалися тривалі періоди абсолютної і відносної рефрактерності (до 30 і 600 мс відповідно). Період відносної рефрактерності складався з ранньої (половинне відновлення ПД, тривалість до 220 мс) і пізньої фаз, а в кожній із цих фаз виділялися „швидка” і „повільна” складові зі сталими часу, що розрізнялися майже на порядок. Дані часові характеристики рефрактерності визначалися кінетичними характеристиками процесів активації/інактивації потенціал- і кальційзалежних іонних каналів, а також повернення [Ca²⁺]i до базального рівня під дією сукупності механізмів екструзії Са²⁺. Важливим біофізичним параметром ГМК ДСМ був також потенціал інверсії (ECl) кальційзалежного хлорного струму (що активується, зокрема, в результаті парасимпатичної дії на М2/М3-рецептори). При перевищенні мембранним потенціалом рівня ECl вказаний струм змінював свій основний, деполяризуючий, напрям на гіперполяризуючий.