Нейрохимическая природа когнитивных и эмоциональных нарушений при экспериментальном сахарном диабете

Abstract

Экспериментальный сахарный диабет (ЭСД) вызывали у крыс путем введения аллоксана в дозе 125 мг/кг; заболевание проявлялось в повышении уровня глюкозы в крови в среднем от 5.0 до 18.7 мМ. На четвертой неделе развития ЭСД у крыс наблюдались повышение уровней депрессивности и тревожности и ухудшение процессов формирования и воспроизведения навыков обучения. Изменения поведения происходили на фоне снижения амплитуд НМДА-компонентов популяционных ВПСП (пВПСП) пирамидных нейронов гиппокампа и префронтальной коры, ослабления экспрессии длительной потенциации и параллельного усиления развития длительной депрессии синаптической передачи. Введение инсулина пролонгированного действия в дозе 2 ЕД на животное в течение двух дней обусловливало понижение уровня глюкозы в крови, но не изменяло поведенческих и нейрохимических нарушений, характерных для ЭСД. Воздействие на срезы мозга интактных крыс глюкозой в высокой концентрации (30 мМ) не влияло на релейные и пластические свойства глутаматергических синапсов нейронов гиппокампа и коры. Аппликация 0.1 ЕД/мл инсулина в этих же условиях приводила к увеличению амплитуды НМДА-компонентов ВПСП и облегчала развитие пластических феноменов. Блокатор кальциевых каналов L-типа верапамил (20 мг/кг) не оказывал существенного влияния на релейные и пластические свойства синапсов на нейронах гиппокампа и коры, но несколько ослаблял нарушения поведения и синаптической пластичности в условиях ЭСД. Эти нарушения устранялись при хроническом (две недели) введении антидепрессантов имипрамина и флуоксетина в дозах 20 мг/кг; эффект проявлялся на фоне выраженной гипергликемии и ослабления функциональной активности нейронных НМДА-рецепторов. Высказано предположение, что дефицит активации инсулиновых рецепторов церебральных нейронов и гипергликемия вызывают повышение уровня кортикостероидов в крови и мозгу; данный сдвиг обусловливает нарушения синаптической пластичности и поведения. Это предположение базируется на способности блокаторов кальциевых каналов и (особенно) антидепрессантов ослаблять поведенческие и нейрохимические нарушения при ЭСД.

Експериментальний цукровий діабет (ЕЦД) викликали у щурів за допомогою введення алоксану в дозі 125 мг/кг; захворювання проявлялось у підвищенні рівня глюкози в крові в середньому від 5.0 до 18.7 мМ. На четвертому тижні розвитку ЕЦД у щурів спостерігалися підвищення рівнів депресивності і тривожності та погіршення процесів формування і відтворення навичок навчання. Зміни поведінки відбувалися на тлі зниження амплітуд НМДА-компонентів популяційних ЗПСП (пЗПСП) пірамідних нейронів гіпокампа та префронтальної кори, послаблення експресії тривалої потенціації та паралельного посилення розвитку тривалої депресії синаптичної передачі. Введення інсуліну пролонгованої дії в дозі 2 ОД на тварину протягом двох днів зумовлювало зниження рівня глюкози в крові, але не змінювало поведінкових і нейрохімічних порушень, характерних для ЕЦД. Дія на зрізи мозку інтактних щурів глюкози у високій концентрації (30 мМ) не впливала на релейні та пластичні властивості глутаматергічних синапсів нейронів гіпокампа і кори; аплікація 0.1 ОД/мл інсуліну в цих самих умовах призводила до збільшення амплітуди НМДА-компонентів пЗПСП та полегшувала розвиток пластичних феноменів. Блокатор кальцієвих каналів L-типу верапаміл (20 мг/кг) істотно не впливав на релейні і пластичні властивості синапсів між нейронами гіпокампа і кори, але дещо зменшував порушення поведінки і синаптичної пластичності в умовах ЕЦД. Ці порушення усувалися при хронічному (два тижні) введенні антидепресантів іміпраміну та флуоксетину в дозах 20 мг/кг; ефект проявлявся на тлі вираженої гіперглікемії та послаблення функціональної активності нейронних НМДА-рецепторів. Висловлено припущення, що дефіцит активації інсулінових рецепторів церебральних нейронів та гіперглікемія викликають підвищення рівня кортикостероїдів у крові і мозку; таке зрушення зумовлює порушення синаптичної пластичності і поведінки. Це припущення базується на здатності блокаторів кальцієвих каналів і (особливо) антидепресантів послаблювати поведінкові та нейрохімічні порушення при ЕЦД.