Редокс-стан жирової тканини: вплив на мікрооточення та прогресування раку шлунка

Abstract

Ожиріння є важливим фактором розвитку та перебігу деяких видів злоякісних новоутворень, зокрема пухлини шлунково-кишкового тракту. Жирова тканина (ЖТ) негативно впливає нафункції інших тканин та органів, ітаким чином ожиріння погіршує перебіг онкологічного захворювання, але механізми, які відповідають за ці взаємодії, сьогодні не повною мірою з’ясовані. Мета: дослідити редокс-стан прилеглої допухлини ЖТ (ППЖТ), його зв’язки здеякими показниками мікрооточення та метастазуванням раку шлунка (РШ). Об’єкт і методи: досліджено 11 зразків нормальної ЖТ (НЖТ) від практично здорових людей (після ліпосакції); зразки пухлини, ППЖТ та ЖТ на відстані 3 см від пухлини 45 хворих на РШ ІІ–ІV стадій. Наявність ожиріння у хворих на РШ визначали шляхом підрахунку та інтерпретації індексу маси тіла. Використано методи електронно-парамагнітного резонансу, зимографії в поліакриламідному гелі, імуногістохімічні, біохімічні, статистичні методи. Результати: мітохондріальна дисфункція адипоцитів спричинює зміни редокс-стану ППЖТ при РШ та, як наслідок, відповідну активацію редоксзалежних факторів. Швидкість генерування супероксидних радикалів (СР) у мітохондріях адипоцитів ППЖТ достовірно (майже у 4 рази) вища, ніж у НЖТ, а рівні окисно-індукованих мутацій ДНК та активності желатиназ співвідносяться із рівнями генерування СР мітохондріями адипоцитів. Дефекти в механізмі окисного фосфорилювання активують низку редоксзалежних факторів у пухлині: гіпоксія-індукований фактор (HIF-1α), пухлиноасоційовані макрофаги, пухлиноасоційовані адипоцити. Дисфункціональна ЖТ є модифікатором мікрооточення РШ, що зумовлює його прогресування.Дисбаланс редокс-стану дисфункціональної ЖТ асоційований з ожирінням, а ступінь його вираженості корелює з індексом маси тіла пацієнтів.Високі рівні генерування СР та активності желатиназ уППЖТ єважливими чинниками прогресування пухлини, асоційовані з віддаленим метастазуванням та можуть мати прогностичне значення при лікуванні РШ. Висновок: розуміння редокс-механізмів симбіозу клітин пухлини іадипоцитів виявить нові мішені та прогностичні маркери для лікування хворих на рак з надмірною масою тіла, що відкриє нові підходи до індивідуалізації протипухлинної терапії.

Obesity is an important factor in the development and course of some types of cancer, particularly tumors of the gastrointestinal tract. Adipose tissue (AT) negatively affects the function of other tissues and organs and, thus, obesity aggravates the course of cancer. However, the mechanisms responsible for these interactions, are not quite clear yet today. Aim: to investigate the redox state of the adjacent to the tumor of AT (ATAT), its relationship with some factors of the microenvironment and metastasis of gastric cancer (GC). Objects and methods: we investigated 11 samples of normal AT (NAT) practically from healthy individuals (after liposuction); samples of the tumor, ATAT and AT at a distance of 3 cm from the tumor 45 patients with GC II–IV stages. The presence of obesity in patients with GC was determined by calculating and interpreting body mass index (BMI). Also electron paramagnetic resonance, gel zymography, immunohistochemical, biochemical, and statistical methods were used. Results: mitochondrial dysfunction of adipocytes causes changes in redox status og ATAT with GC, and, as a consequence, the respective activation of the redox-dependent factors. The speed of generating superoxide radicals (SR) in the mitochondria of adipocytes of ATAT is significantly higher (in almost 4 times) than in NAT. The level of oxidative-induced DNA mutations and gelatinase activity correlate with the levels of generation CP mitochondria of adipocytes. Defects in the mechanism of oxidative phosphorylation activate several redox-sensitive factors in the tumor (hypoxia-inducible factor-1-alpha (HIF-1α), tumor-associated macrophage, tumor-associated adipocytes). Dysfunctional AT is a modifier of microenvironment of GC that contributes to its progression. The redox state disbalance of dysfunctional AT is associated with obesity and the degree of its severity correlates with BMI of the patients. High levels of SR generation and gelatinase activity in ATAT are important factors in the progression of tumors associated with distant metastasis and may have prognostic value in the treatment of GC. Conclusion: understanding redox mechanisms of the symbiosis of the tumor cells and adipocytes can help to find new targets and prognostic markers for cancer patients who are overweight, that will provide new approaches to the individualization of anticancer therapy.