Підсилення нораргініном протипухлинної дії інгібіторів ферментів синтезу поліамінів in vivo

Abstract

Поліаміни (ПА) є визначальними чинниками для численних ланок сигнальної трансдукції, відповідальних за проліферацію, диференціацію та програмо - вану смерть клітин. Метаболізм аргініну і ПА в клітинах взаємопов’язаний, оскільки синтез останніх залежить від ресурсу орнітину, як харчового по - ходження, так і синтезованого з аргініну за участю аргінази. За відсут - ності оптимальних концентрацій ПА проліферація та ріст клітин не від - буваються. Аргінін є субстратом і для синтаз оксиду азоту, які також залучені у контроль клітинної проліферації. Це свідчить, що метаболічні шляхи ПА і аргініну можуть бути перспективною мішенню для протипух - линного впливу. Мета: дослідити вплив інгібіторів аргінази та фермен - тів синтезу ПА на ріст перещеплених пухлин у експериментальних тва - рин та вивчити можливі механізми протипухлинної дії інгібіторів. Об’єкт і методи: карцинома легені Льюїс та асцитна форма карциноми Ерліха; використано методи експериментальної онкології, вестерн-блотинг, біо - хімічні і статистичні методи. Результати: показано, що включення в схе - ми лікування спільно з інгібіторами синтезу ПА (α-дифторметилорнітин і метилгліоксаль(біс)гуанілгідразон) інгібітора аргінази (нораргініну) спри - яло гальмуванню розвитку карциноми Ерліха та інгібуванню росту і мета - стазування карциноми легені Льюїс в експериментальних тварин. Пригні - чення росту пухлин супроводжувалося зниженням вмісту ПА, змінами ак - тивності аргінази та підвищенням експресії індуцибельної синтази окcиду азоту (iNOS) і рівня оксидів азоту (NO) у пухлинних клітинах. Висновок: підвищення протипухлинного ефекту при комбінованому застосуванні ін - гібіторів аргінази і ферментів синтезу ПА може бути зумовлене збільшен - ням експресії iNOS та зростанням рівня NO у пухлинних клітинах.

The polyamines are the determining factors for multiple links of the signal transduction pathway responsi - ble for cell proliferation, differentiation and programmed cell death. The metabolism of arginine and polyamines in the cells are interconnected, since the latter depends on the synthesis of ornithine resource as of foodborne and synthesized from arginine with the participation of argi - nase. In the absence of optimal concentrations of poly - amines proliferation and growth of cells does not occur. Arginine is a substrate for nitric oxide synthase, which is also involved in the control of cell proliferation. This in - dicates that the metabolic pathways of arginine and poly - amines may be a promising target for anticancer therapy. Objective: to investigate the effect of arginase and poly - amine synthesis inhibitors on growth of transplanted tu - mors in experimental animals and explore the possible mechanisms of antitumor effect of inhibitors. Subjects and methods: Lewis lung carcinoma and Ehrlich carcinoma; methods of experimental oncology, biochemistry, Western blot analysis and statistical methods were used. Results: it is shown that the inclusion in treatment of arginase in - hibitor (norarginine) together with polyamine synthesis inhibitors (α-DFMO and MGBG) leads to increased in - hibition of growth of Ehr lich carcinoma and growth and metastasis of Lewis lung carcinoma in experimental ani - mals. Inhibition of tumor growth was associated with de - creased content of polyamines, changes of arginase activ - ity, increased expression of iNOS and NO level in tumor cells. Conclusions: the increase of anti-tumor effect of the combined action of inhibitors of polyamines synthesis and arginase may be due to increase of iNOS expression and the increment of NO level in tumor cells.