Молекулярний докінг і оцінка тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4]арену як платформи для конструювання інгібіторів глутатіон-S-трансферази

Abstract

Відомо, що надлишкова експресія ізоферментів родини глутатіон-S-трансфераз є однією з причин стійкості ракових клітин до дії лікарських препаратів. Тому інгібітори цих ферментів можуть бути потенційними лікарськими засобами. Метою роботи була порівняльна оцінка in silico калікс[4]арену, тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4] арену як молекулярної платформи для конструювання інгібіторів глутатіон-S-трансферази. Результати та їх обговорення. Розраховані і проаналізовані докінг-моделі комплексів глутатіон-S-трансферази з α-гідроксиметилфосфонатними похідними калікс[4]арену, тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4]арену. Отримані за допомогою програми AutoDock 4.2 моделі зв’язування були оцінені методом молекулярної динаміки. Показано, що сульфонільні групи сульфонілкалікс[4]аренової макроциклічної платформи можуть бути додатково залучені до стабілізації фермент-інгібіторного комплексу. Крім того, спорідненість інгібіторів до ферменту залежить від стереоізомерії α-гідроксиметилфосфонових залишків, розташованих на верхньому вінці макроциклу. Експериментальна частина. Молекулярний докінг макроциклічних сполук в область активного центру глутатіон-S-трансферази було здійснено з використанням програм AutoDock 4.2 та AutoDock Vina. Моделювання методом молекулярної динаміки виконано за допомогою програми NAMD 2.10. Висновки. Встановлено, що сульфонілкалікс[4]арен може бути перспективною молекулярною платформою для конструювання інгібіторів глутатіон -S-трансферази.

Известно, что избыточная экспрессия изоферментов семейства глутатион-S-трансфераз является одной из причин устойчивости раковых клеток к действию лекарственных препаратов. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут быть потенциальными лекарственными средствами. Целью работы была сравнительная оценка in silico каликс[4]арена, тиакаликс[4]арена и сульфонилкаликс[4]арена в качестве молекулярной платформы для конструирования ингибиторов глутатион-S-трансферазы. Результати и их обсуждение. Рассчитаны и проанализированы докинг-модели комплексов глутатион-S-трансферазы с α-гидроксиметилфосфонатными производными каликс[4]арена, тиакаликс[4]арена и сульфонилкаликс[4]арена. Полученные с помощью программы AutoDock 4.2 модели связывания были оценены методом молекулярной динамики. Показано, что сульфонильные группы сульфонилкаликс[4] ареновой макроциклической платформы могут стабилизировать фермент-ингибиторный комплекс. Кроме этого, cродство ингибиторов к ферменту зависит от стереоизомерии α-гидроксиметилфосфоновых остатков на верхнем ободе макроцикла. Экспериментальная часть. Молекулярный докинг макроциклических соединений в область активного центра глутатион-S-трансферазы выполнен с использованием программ AutoDock 4.2 и AutoDock Vina. Моделирование методом молекулярной динамики проведено с помощью программы NAMD 2.10. Выводы. Установлено, что сульфонилкаликс[4]арен может быть перспективной молекулярной платформой для конструирования ингибиторов глутатион-S-трансферазы.

It is known that overexpression of isozymes of glutathione S-transferase family is one of the causes for the resistance of cancer cells to the action of drugs. Therefore, inhibitors of these enzymes can be considered as potential drugs. Aim. To assess in silico calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonyl alkyl[4]arene as a molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase. Results and discussion. Docking models of complexes of glutathione S-transferase with α-hydroxymethylphosphonate derivatives of calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonylcalix[4]arene were calculated and analyzed. The binding models obtained by AutoDock 4.2 program were assessed by the molecular dynamics simulations. It has been shown that sulfonyl groups of the sulfonylcalix[4]arene macrocycle can be involved in additional stabilization of the enzyme-inhibitor complex. In addition, the affinity of the inhibitors to the enzyme depends on the stereoisomeric α-hydroxymethylphosphonate residues located at the upper rim of the macrocycle. Experimental part. Molecular docking of macrocyclic compounds to the active site region of glutathione S-transferase was performed using AutoDock 4.2 and AutoDock Vina. Molecular dynamics was modeled using NAMD 2.10 program. Conclusions. It has been determined that sulfonylcalix[4]arene can be a promising molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase.